讓真實數據說話~FIT能力試驗的結果

讓真實數據說話

蔡宗仁 醫檢師

        檢驗醫學是最講求證據的學科之一，任何事實是可以依據具體的真實數據加以論證的。感謝醫檢學會謝理事長於百忙之中撰寫長文(1123期，讓能力試驗從實事求是到精益求精)回應我的文章(1122期，請讓FIT能力試驗精益求精)。但美中不足的是所回應的部分論述觀點和推輪，只是把教科書中有關能力試驗的影響因素，做了一番解釋，沒有針對過去五年的FIT能力試驗結果的實際數據進行解析，也未提供新的數據以佐證其論述，因此並沒能讓讀者真正瞭解學會的FIT能力試驗到底有沒有問題。

     我一直認為學會的FIT能力試驗是沒問題的，也明確指出問題出在廠商採便棒的設計不良。但學會一直將問題導向是學會的能力試驗作業不良，因此衍生出停用模擬糞便測試件、分列不同廠牌的統計報告等等匪夷所思的改進措施，而針對廠商採便棒設計不良的質疑，卻隻字不提，也從沒考慮數十萬接受大腸直腸癌篩檢民眾的權益，積極地針對受懷疑的採便棒加以實驗求證。醫檢學會是台灣最具公信力的醫檢學術機構，醫檢學會不做，誰能做?

    學會若能提出具體調查數據證實我的判斷是錯的，可還廠商清白；若證實廠商採便棒的確是設計不良，可以建請TFDA調查，以確保數十萬大腸直腸癌篩檢民眾的權益，這才是國健署每年委託學會進行品質提升計畫的終極目的。

         因擔心部分不正確的觀念影響醫檢師的正確學習，特依據學會過去五年的FIT能力試驗結果，加以分析，希望能藉由具體的真實數據，說明事實真相。

學會的模擬糞便測試件是均勻的

謝理事長在其文章中說 "糞便屬非均勻性檢體，包括模擬糞便測試件也是。" 這是非常不正確的立論，為什麼?

          臨床糞便確實是非均勻性檢體，但模擬糞便必須是均勻性檢體，才能當做能力試驗的測試件。模擬糞便製作過程中必須使用homogenizer (均質機) 充分均質化後，才可分裝。分裝後透過抽樣檢測，計算CV在允收範圍內，證明其已均質化，模擬糞便的製作才算完成，才可寄發給實驗室當做能力試驗的測試件。學會過去五年中所寄出的模擬糞便，其均質性是沒問題的，因為從五年來的PT結果數據分析，EIKEN的CV大多<10%，而KYOWA的CV全部>30%。如果模擬糞便存在不均勻性的問題，EIKEN的CV也應該>30%，因為EIKEN試劑再好也不可能好到將不均勻的模擬糞便測到CV<10%。所以我很有信心地為學會背書，保證學會寄給各實驗室的模擬糞便測試件是均勻的。
    至於KYOWA的CV為何那麼大，是因為它的採便棒設計不良所造成，絕非模擬糞便均質性的問題所造成。     我不了解謝理事長為何要自毀立場，自己硬要說學會用的模擬糞便測試件是不均勻的，如果謝理事長的陳述屬實，則學會五年來怎麼可以把不均勻的測試件寄給各實驗室?這豈非違背了PT provider應有的基本要求?謝理事長可要好好說明。

學會的模擬糞便測試件沒有基質效應

任何能力試驗的測試件可能存在基質效應，這是眾所皆知的醫檢常識。但謝理事長純以學理推論，並未提出任何具體數據，證明 學會的模擬糞便測試件有基質效應。而我敢說學會的模擬糞便測試件沒有基質效應，為什麼?

        先讓我們看看FIT模擬糞便過去五年的結果。當測試件不含Hb時，E牌和K牌的結果都趨近於0 μg Hb/ gm of feces，但一旦測試件中含有Hb時，K牌的結果便偏差數倍之多。這不是用基質效應可以解釋的。

    因為同一次PT所用之模擬糞便測試件的基質是完全相同的，如果存在基質效應，那麼使用同一方法測定的所有結果都會出現基質效應，不可能有的測試件出現，有的測試件不出現。換言之，若有基質效應的潛在影響，則K牌在不含Hb測試件的結果也應出現基質效應，不會五年的結果都接近於0 μg Hb/ gm of feces。所以，依據過去五年的實際數據，學會的模擬糞便測試件並沒有發現有基質效應的證據。要以基質效應的理論解釋過去五年K牌的不正確結果，相當牽強。

廠商方法和模擬糞便測試件都沒有量測追溯的問題

理事長在其文章中提到量測追溯的要求，理論都對，只可惜他沒有告訴大家，到底目前的FIT能力試驗有沒有量測結果無法追溯 的問題。我要明確告訴大家，廠商方法和模擬糞便測試件都沒有量測追溯的問題。為什麼?

          因為分析過去五年所有Hb水溶液測試件的結果，二家產品的準確度都可接受，表示二家廠商的校正系統是正確的，不存在量測追溯的問題。而模擬糞便測試件的結果就不同了，證之以歷年FIT能力試驗中的結果，EIKEN模擬糞便的準確度都可接受，只有KYOWA模擬糞便的準確度出現問題。若將過去五年的模擬糞便結果換算成μg Hb/ gm of feces，可發現KYOWA模擬糞便的結果數值約為學會模擬糞便訂購規格之Hb濃度的3至4倍，甚至去年竟高達10倍 (見2014年第一次測試件BHP-05)。

    如果是模擬糞便測試件有量測追溯的問題(也就是說模擬糞便製作中加入的Hb標準品不純或量不對)，那麼應該二家結果的準確度都有問題，不會只有KYOWA有問題。因為我不相信EIKEN試劑有那麼高明，可以把量測追溯有問題的模擬糞便測試件測出準確度可接受的結果。所以依據過去五年的能力試驗結果數據，以及前述二點證實沒有均勻性和基質效應的問題，我很有信心地說:二家廠商的方法和模擬糞便測試件都沒有量測追溯的問題。

模擬糞便沒有相互不適用的問題

    

謝理事長在其文章中提到依據研究計畫結果，「無論A廠牌的試劑使用B廠牌的模擬糞便基質，B廠牌的試劑使用A廠牌的模擬糞便 基質，則與AB廠牌各自宣稱可偵測到的 ㎍ Hb/gm of feces相差甚遠」，以二個廠牌彼此不適用對方的模擬糞便為理由，試圖解釋為什麼KYOWA的模擬糞便結果不準確。可惜他還是沒有提出數據加以證明。我要說，學會的研究實驗可能出了問題。為什麼?

          首先我必須聲明，在日本，正式模擬糞便商品只有「極東」一個牌子，EIKEN有製作模擬糞便的能力，但只接受能力試驗機構的委託製作，KYOWA則沒有自己的模擬糞便。假定文中的A是EIKEN，那麼B就是KYOWA，台灣只有二個廠牌，不像日本有十個廠牌，萬一張冠李戴，那是要負責後果的。但在台灣我就不遮遮掩掩了，明講有助於問題的釐清。

         第一、因為在台灣有關EIKEN採便量的研究，曾經有實驗設計不良以致實驗結果不可信的先例，一個是2010年學會做的，一個是2014年醫全公司做的。我有資料備索，絕非信口雌黃。

         第二、就是日本2007至2014外部精確度管理報告，從未出現試劑與模擬糞便不適用的事實，倒是只有KYOWA HM-JACK出現比其他九家廠牌高出甚多的結果。但自從改用KYOWA HM-JACK arc新採便棒後，KYOWA的結果已經和其他廠牌的結果趨於一致。

    第三、如果A是EIKEN，那麼學會用的模擬糞便B是甚麼?學會應該公布。如果模擬糞便B是極東的模擬糞便(因為是市場唯一)，那麼謝理事長所說的研究計畫結果，將有被檢討的必要。因為日本FIT能力試驗(日本稱為外部精確度管理)是由日本臨床衛生檢查技師會與愛知縣臨床檢查技師會等各縣之技師會主辦實施，所用的模擬糞也是極東的模擬糞便，卻從未出現試劑與模擬糞便不適用的事實。因此，台灣醫檢學會的特殊實驗結果有接受進一步複查之必要。請學會公開實驗所用的模擬糞便名稱和完整的實驗數據。

FIT結果應換算成μg Hb/ gm of feces才可進行評估

   由於謝理事長認定學會用的模擬糞便測試件是不均勻的，因此推論出「只由單一來源之模擬糞便量就率而進行結果由ng/mL換算成  ㎍ of Hb/gm of feces的作法都不恰當」，以此立論做為學會不願將FIT結果由  ng of Hb/ mL of buffer換算成  ㎍ of Hb/gm of feces的理 由，這樣的認知顯示學會相關委員沒有深入了解FIT的方法學。為什麼?

          因為2012年出刊的文獻 (Callum G. Fraser et al (2012). A Proposal to Standardize Reporting Units for FecalImmunochemical Tests for Hemoglobin. J Natl Cancer Inst 2012;104: 810–814)，已經清楚說明，由於各廠商的檢驗系統設計不同，採便量與保存液量都不同，因此在比較評估時必須換算成μg Hb/ gm of feces後才可比較。2010(平成22)年日本愛知縣臨床檢查標準化協議會公布的愛知縣臨床檢查標準化指針「免疫學大便血紅素檢查手冊」之結果報告一節中明確建議:《不受稀釋比率影響的μg/g大便表示法，在各廠商之間可做比較。所以，建議在檢驗報告上將  ng/ml與μg/g大便併記。》

    學會以似是而非的理由拒絕換算，實非醫檢學會應有的學術立場。因為換算結果完全不影響最後陰陽性的判定，換算只為了不同方法之間的比較評估。

不可本末倒置

   謝理事長文中表示，學會建議國健署達成決議「為避免學會能力試驗報告被誤用於商業行銷，請僅提供該受測單位所測廠牌之統 計數值，毋須提供全部廠牌」。這實在是本末倒置的決策。為什麼?

         先看日本愛知縣臨床檢查標準化指針「免疫學大便血紅素檢查手冊」怎麼說:

《Ⅳ. 精確度管理「日臨技」或各縣技師會等使用擬似便的Survey，包含從採便器的採樣到試劑的反應性、儀器的精密度等全部的過程都可加以考評。並且不但對於自家的固有誤差得以確認，並且以各廠商為單位或儀器為單位之數據收集狀況、試劑組的誤差因素等可得到多樣的情報。而且，利用各Survey報告書，在選擇儀器或試劑成為重要的參考。》

    學會能力試驗的結果都是公開的資訊，任何人都可隨時輕易取得二家的數據並加以合併，學會刻意不把二家結果並列，不但不能避免學會能力試驗報告被誤用於商業行銷，反而讓人有「此地無銀三百兩」的聯想，實為不智之舉。

         當有廠商誤用學會數據於商業行為時，學會的正確做法是正式通知廠商誤用之處，並嚴正要求其改正，而非去修改學會原先符合學術慣例的統計結果的呈現方式，這種消極、逃避和違反學術常理的做法，出自代表台灣最高醫檢學術水準的醫檢學會，真是匪夷所思。數據就是證據，有無誤用，是很容易辦證的。

一點澄清

    謝理事長在文中提及「於去(2014)年底，在結案報告審查會議通過後，將評估與分析結果摘要信轉知蔡醫檢師」一事，與事實不符。本人迄今沒有在結案報告審查會議「通過後」收到任何的「評估與分析結果摘要信」。特此澄清。

二點聲明

1. 本人蔡宗仁沒有捏造事實和製造假數據，僅就學會過去五年FIT PT的實際數據進行專業分析。所有分析結果願意公開接受公評。希望學會也能公開實驗數據，接受公評，以昭公信。
2. 本來事情很單純，就是從PT結果發現KYOWA的結果出現大的不準確度，那原本是廠商產品設計不良的結果，學會能力試驗一點問題都沒有。KYOWA採便棒設計不良的事實被點出以後，學會只需本著醫檢專業立場進行探討，找出根本原因即可。但學會委員捨此正途不做，不針對廠商產品的瑕疵進行專業性求證，卻把事情定位成是學會的能力試驗有問題，進而取消模擬糞便測試件，分列二家的統計報表等不符能力試驗常理的措施。本人深感遺憾。

總結

    我始終明指是廠商的採便棒設計有問題，從來沒說學會的能力試驗有問題。特此再次強調:學會原來的FIT能力試驗作業是沒問題的，有問題的是KYOWA HM-JACK的採便棒。

(本文同時刊登於醫檢師全國聯合會醫檢師電子報1124期)

我針對定量法FIT能力試驗結果追根究柢的十個理由

我針對定量法FIT能力試驗結果追根究柢的十個理由

1.   我是台灣FIT能力試驗的創始者，我期盼台灣的FIT能力試驗可以越做越好，讓其他國家學習。（因為台灣起步很早，緊跟日本之後。）

2.   K牌的能力試驗結果已連續五年出現系統系誤差，事出必有因，不可視而不見。

3.   當發現不符合事件就應該做根本原因分析（RCA）以謀求改進，這是十多年來醫檢界推行QMS的目的之一。

4.   提供正確可靠的檢驗報告是醫檢師的天職。

5.   定量法FIT是國家大腸直腸癌篩檢計畫的指定檢驗方法，每年有上百萬人使用。

6.   定量法FIT準確度的基石是定量採便。參與反應的糞便量不正確，檢驗結果便不正確。

7.   定量法FIT假陽性易造成受檢民眾不必要的身心負擔。

8.   定量法FIT假陽性易造成後續大腸鏡檢查的健保資源浪費。

9.   定量法FIT的不準確結果易造成全國篩檢數據統計結果的偏差。

10.     進口日本過時醫材供國人使用，有浪費國家外匯和健保資源之嫌。

以上理由有可能是個人偏見，敬請各位醫檢師不吝指正，以助本人修正認知。感謝大家！

生物參考區間一定要查證(verification)嗎?

生物參考區間一定要查證(verification)嗎?

先看第三版ISO 15189的5.5.2:

5.5.2 生物參考區間或臨床決策值
實驗室應明訂生物參考區間或臨床決策值，將參考區間或決策值依據予以文件化並與使用者溝通此資訊。
當某一特定生物參考區間或決策值與所服務族群不再有相關時，應採取適度改變並與使用者溝通。
當實驗室改變檢驗程序或檢驗前程序，實驗室應審查有關的參考區間與臨床決策值，當適用時。

5.5.2 Biological reference intervals or clinical decision values
The laboratory shall define the biological reference intervals or clinical decision values, document the basis for the reference intervals or decision values and communicate this information to users.
When a particular biological reference interval or decision value is no longer relevant for the population served, appropriate changes shall be made and communicated to the users.
When the laboratory changes an examination procedure or pre-examination procedure, the laboratory shall review associated reference intervals and clinical decision values, as applicable.

第二版中的"定期被審查"、"應進行調查"和"採取矯正措施"都修掉了，換上"將依據予以文件化"，並強調"與使用者溝通"，審查(review)參考區間也是"當適當時"。徹頭徹尾沒出現要做參考區間查證(verification)的要求。評審員卻理直氣壯，以未做參考區間查證為由開立NCR，不知開NCR的依據條文是甚麼? 第二版有"應進行調查"，尚可解釋為要查證，第三版再怎麼看，都看不出有查證的要求。

實務上，甲醫院使用SYSMEX的XT1800i且已經認證，同縣市的乙醫院新申請認證，使用同型儀器，因此引用甲醫院的參考區間，為什麼還要做參考區間查證?請大家將條文研讀清楚，想想第三版為何要如此修改。

請遵守第三版條文的要求，別繼續讓醫檢師浪費無謂的精力、時間和檢驗成本。如果TAF的技術委員會解釋為應做參考區間查證，建請TAF發正式公告，以做為各方遵循之依據，以免產生無端之爭議。

以上論述，歡迎有不同的看法能提出討論。感謝!

(註) 申請CAP認證者請依最新版CAP checklists的要求實施。CAP要求與ISO 15189不一定相同。

談"Target uncertainty"(目標不確定度)

談"Target uncertainty"(目標不確定度)

今年(2014)六月TAF台北場的主管訓練丟出了"Target uncertainty"(目標不確定度)一詞，講義還清楚標記不依此方法做的，就會收到NCR。此事困擾不少聽過訓練課程的醫檢師。特此提出討論，讓大家有正確認知，以免被誤導。

廠商開發新試劑和實驗室自行開發檢驗方法時，必須做方法確認(Method validation, 以下簡稱MV)，MV需要CV和bias的允收標準(Acceptance criteria)，"Target uncertainty"就是供method validation設定CV和bias的允收標準用的，所以才會有CV用1/3TEa，bias用1/4TEa的說法。(所謂的Top-down方法)

一般臨床實驗室大多使用廠商已確認的方法，所以不需做MV，只需做方法查證(Method verification)，查證對象是廠商所宣稱的CV和bias。臨床實驗室日常監控CV和bias時也須自訂CV和bias的允收標準，訂定的方法是利用QC data去計算，訂定出自己的允收標準，並不是採用target uncertainty。要求臨床實驗室以Target uncertainty的程序訂定自己CV和bias的允收標準，實務上是不需要的。

下文可供研讀：
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00769-012-0899-x

Using target measurement uncertainty to determine fitness for purpose

Abstract

The methods an analytical laboratory uses must be validated to be fit for purpose. The fitness for purpose of a quantitative method used to determine the concentration of a substance when assessing compliance to requirements can be described by the maximum measurement uncertainty. This is called the target measurement uncertainty. Acceptance criteria for precision and bias in the method validation are then established in terms of the target measurement uncertainty. The target measurement uncertainty can be decided by following a process which involves determining the required concentration range of the measurand; determining the acceptable level of risks of incorrect decisions of compliance; developing a suitable decision rule, with guard bands if appropriate; using the probability of making an incorrect decision of compliance based on the decision rule; and assessing the impact of bias. A key participant in this process is the end user of the data, the laboratory customer. This paper presents the concepts concerning target measurement uncertainty introduced in recently published international guidelines to the practicing analytical chemist who is not generally familiar with these concepts. Three examples are used to illustrate the process.